Ewolucja rozgałęzień ujawniona przez sekwencjonowanie Multiregion

Nienaruszalność endoteliny może sprzyjać ewolucji nowotworu i adaptacji oraz hamować strategie medycyny spersonalizowanej, które zależą od wyników pojedynczych próbek z biopsji guza. Metody
Aby zbadać heterogeniczność śródmózgowia, wykonaliśmy sekwencjonowanie exome, analizę aberracji chromosomowych i profilowanie ploidalne na wielu oddzielonych przestrzennie próbkach uzyskanych z pierwotnych nowotworów nerek i związanych z nimi miejsc przerzutów. Scharakteryzowaliśmy konsekwencje heterogenności wewnątrznaczyniowej za pomocą analizy immunohistochemicznej, analizy funkcjonalnej mutacji i profilowania ekspresji RNA informacyjnego.
Wyniki
Rekonstrukcja filogenetyczna ujawniła rozgałęziony ewolucyjny wzrost guza, z 63 do 69% wszystkich mutacji somatycznych niewykrywalnych w każdym regionie guza. Niejednorodność nieletnich obserwowano dla mutacji w obrębie autochromowej domeny ssaczego celu kinazy rapamycyny (mTOR), korelując z fosforylacją S6 i 4EBP in vivo i konstytutywną aktywacją kinazy mTOR in vitro. Obserwowano niejednorodność heterogenności wewnątrznaczyniowej w przypadku wielu genów supresorowych guza, które zbiegają się z utratą funkcji; SETD2, PTEN i KDM5C poddano wielu odrębnym i przestrzennie oddzielonym mutacjom inaktywującym w obrębie pojedynczego guza, co sugeruje zbieżną ewolucję fenotypową. Sygnatury dobrych i złych rokowań dla ekspresji genów wykryto w różnych regionach tego samego guza. Analiza składu allelicznego i profilowania ploidalnego ujawniła rozległą heterogeniczność w obrębie guza, z 26 z 30 próbek guza z czterech nowotworów wykazujących rozbieżne profile nierównowagi alleli i z niejednorodnością ploidalności w dwóch z czterech guzów.
Wnioski
Nienaturalna heterogeniczność może prowadzić do niedoszacowania krajobrazu genomicznego nowotworu przedstawionego na podstawie pojedynczych próbek z biopsją guza i może stanowić poważne wyzwanie dla spersonalizowanej medycyny i rozwoju biomarkerów. Nienaturalna heterogeniczność, związana z niejednorodną funkcją białka, może sprzyjać adaptacji nowotworu i niepowodzeniu terapeutycznemu poprzez dobór darwinowski. (Finansowane przez Medical Research Council i inne.)
Wprowadzenie
Przeprowadzone na szeroką skalę analizy sekwencyjne guzów litych wykazały dużą różnorodność pomiędzy poszczególnymi nowotworami.1-6 Udowodniono również heterogenność w obrębie genomu od 7 do 15 lat i może ona przyczynić się do niepowodzenia leczenia i lekooporności. Nienaruszalność endoteliny może mieć poważne konsekwencje w podejściach spersonalizowanej medycyny, które często polegają na pojedynczych próbkach z biopsją guza, aby przedstawić guzy krajobrazów mutacyjnych. Badania porównujące profile mutacji pierwotnych guzów i związanych z nimi zmian przerzutowych16, 17 lub nawroty miejscowe18 dostarczyły dowodów na heterogeniczność w obrębie guza przy rozdzielczości nukleotydowej
[hasła pokrewne: asumin skład, implant zęba cena warszawa, kwasowa erozja szkliwa ]

Powiązane tematy z artykułem: asumin skład implant zęba cena warszawa kwasowa erozja szkliwa