Ewolucja rozgałęzień ujawniona przez sekwencjonowanie Multiregion AD 6

Obszary guza poddano detekcji allelicznej i braku arytmii na podstawie macierzy SNP w celu identyfikacji aberracji chromosomowych. Próbki pierwotnego guza z przerzutami i przerzuty zostały wykluczone z powodu niedostatecznego DNA, a R1, R3 i R5 nie spełniały kontroli jakości. Skrawki nierównowagi alleli na chromosomie 3p były jedynymi wszechobecnymi nieprawidłowościami (ryc. 5A w dodatkowym dodatku). Wzięte razem z odpowiednimi zmniejszonymi intensywnościami sygnału macierzy na chromosomie 3p (Fig. 5B w dodatkowym dodatku), wskazało to na utratę heterozygotyczności przez pojedyncze zdarzenia delecji w tych sekcjach 3p kodujących VHL i metylotransferazę H3K36 SETD2. Żadne regiony nowotworowe nie mają identycznych profili alleli i nierównowagi, a heterogenność nierównowagi allelicznej w obrębie przerzutów, która prawdopodobnie jest spowodowana aneuploidią, wskazuje, że aberracje chromosomowe przyczyniają się do genetycznej heterogeniczności w obrębie guza. Intratumor Genetyczna heterogeniczność i zbieżna ewolucja guza
Porównanie genów zmutowanych w tym nowotworze z genami mutacjami nawracającymi w raku jasnokomórkowym4,22 zidentyfikowano VHL, KDM5C, SETD2 i MTOR (Figura 2B). Z tych genów kierujących tylko VHL mutowano powszechnie we wszystkich analizowanych regionach. W przeciwieństwie do tego, SETD2 posiadał trzy różne mutacje o różnych rozkładach regionalnych (Figura 2C): przerzuty dzieliły mutację z błędem, R4 powodowało mutację w miejscu splicingu, a wszystkie inne regiony dzieliły delecję ramki odczytu 2-bp, która była również wykrywana w R4. . Ponieważ SETD2 trimetylowany H3K36, zabarwiliśmy kilka regionów guza przeciwciałem dla trimetylowanego H3K36, aby zidentyfikować konsekwencje heterogenności wewnątrznaczyniowej mutacji w funkcji białka. Trimetylowany H3K36 był obniżony w komórkach rakowych, ale dodatni w większości komórek zrębowych i w jasnokomórkowym kontrolnym typie SETD2 (Fig. 6 w dodatkowym dodatku). Dane te wspierają fenotypową ewolucję konwergentną poprzez utratę funkcji metylotransferazy SETD2 kierowanej przez trzy odmienne, regionalnie oddzielone mutacje na tle wszechobecnej utraty innego allelu SETD2 na chromosomie 3p.
Zbieżność ewolucyjną obserwowano dla kodowanej X-chromosomu histonowej demetylazy H3K4 KDM5C, niosącej mutacje niszczące w R1 do R3, R5, i R8 do R9 (missense i delecja ramki odczytu) i mutację w miejscu splicingu w przerzutach (Figura 2B i 2C ).
mTOR Functional Intratumor Heterogeneity
Rysunek 3. Rycina 3. Korelacje między genotypem a fenotypem u pacjenta 1. Panel A pokazuje wybarwianie fosfo-S6 (Ser235 / 236) i fosfo-4EBP (Thr37 / 46). Wszystkie regiony nowotworowe niosące mTOR (L2431P) miały zwiększone wybarwianie dalszych szlaków mTOR-ścieżek fosfo-S6 i fosfo-4EBP
[podobne: psycholog dziecięcy Warszawa, psycholog sportu, psycholog lublin ]

Powiązane tematy z artykułem: psycholog dziecięcy Warszawa psycholog lublin psycholog sportu