Ewolucja rozgałęzień ujawniona przez sekwencjonowanie Multiregion AD 10

Spośród wszystkich mutacji somatycznych stwierdzonych w sekwencjonowaniu wieloregionowym, 63 do 69% było heterogenicznych, a zatem nie wykrywalnych w każdym zsekwencjonowanym regionie. We wszystkich guzach stwierdzono heterogenne wzorce nierównowagi alleli, a heterogenność ploidów stwierdzono w dwóch nowotworach. Dlatego odkryliśmy, że pojedynczy egzemplarz z biopsją guza ujawnia mniejszość genetycznych aberracji (w tym mutacji, nierównowagi alleli i ploidii) obecnych w całym guzie. Próbki z biopsji guza przed leczeniem z Pacjenta miały rozgałęzione profile mutacji, które były niemal identyczne z wykrytymi po ekspozycji na ewerolimus. Everolimus nie jest mutagenny, a liczba niesynonimicznych mutacji nie zwiększyła się po podaniu ewerolimusu. Prawdopodobieństwo mylności intratum jest mało prawdopodobne w wyniku selekcji klonalnej, ponieważ w krótkim okresie przedoperacyjnym nie obserwowano reakcji nowotworu. Ponieważ heterogeniczność wewnątrzjądrowa poprzedziła terapię, jest mało prawdopodobne, że leczenie wpłynęło na interpretację tych analiz.
Niespodziewanym odkryciem było wykrycie odrębnych przestrzennie odrębnych mutacji somatycznych wpływających na metylotransferazę H3K36 histonu SETD2, demetylazę H3K4 histonu KDM5C i regulator ujemny szlaku kinazy PI3, PTEN. Pomimo genetycznej rozbieżności podczas progresji guza zachodzi fenotypowa ewolucja zbieżna, co wskazuje na wysoki stopień różnorodności mutacji, substrat dla selekcji darwinowskiej i adaptację ewolucyjną.
Heterogenna mutacja MTOR czyni konstytucyjnie aktywną kinazę, zwiększając fosforylację S6, potencjalnego biomarkera odpowiedzi na inhibitory mTOR w raku jasnokomórkowym.25 Takie przestrzennie rozdzielone mutacje somatyczne zmieniające aktywność szlaku sugerują, że do oszacowania wyniku terapeutycznego może być wymagana analiza wielore gionalna. Dalsze badania będą oceniać, czy mutacje aktywujące w MTOR zależą od tego szlaku, co może skutkować wyższą reakcją na hamowanie mTOR.
Nienaturalna heterogeniczność była widoczna na poziomie ekspresji RNA, z objawami dobrego lub złego rokowania wykrytymi w różnych regionach tego samego guza. Chociaż 7-dniowy okres eliminacji zminimalizował bezpośredni wpływ ewerolimusu na prognostyczną ekspresję sygnaturową, nie można wykluczyć, że potencjalny nieznany i trwały wpływ wstępnego leczenia everolimusem na kompozycję guza-zrębu może zmienić ekspresję mRNA. Sygnatura prognostyczna została opisana jako niezależna od stadium przerzutowego, 24 zgodna z występowaniem dobrej sygnatury prognostycznej w przerzutach.
Rozgałęziona ewolucja guza podkreśla znaczenie ukierunkowania wszechobecnych zmian w pniu drzewa filogenetycznego Takie wszechobecne zdarzenia związane z brakiem równowagi allelicznej obserwowano na chromosomie 3p (kodującym VHL, PBRM1 i SETD2), 5q, 6q i 10q. Większa seria multiregionalna prawdopodobnie zidentyfikuje geny, które mogą być celowane w pniach drzewa filogenetycznego dla jasnokomórkowego raka. Wewnętrzna heterogenność wewnątrz guza pierwotnego może wyjaśniać korzyści związane z nefrektomią cytoredukcyjną 26-28 przez eliminację ewolucyjnego rezerwuaru fenotypowej różnorodności komórek nowotworowych.
Analizy genomiczne z pojedynczych próbek z biopsji guza mogą nie doceniać mutacyjnego obciążenia heterogenicznych nowotworów. Nienormalna heterogeniczność może wyjaśniać trudności napotkane podczas walidacji biomarkerów onkologicznych z powodu błędu pobierania próbek, 29 przyczynić się do darwinowskiej selekcji prekursorowych klonów opornych na lek, 12,30 i przewidywać oporność na leczenie.13 Rekonstruować architektury klonalne nowotworów i identyfikować pospolite mutacje zlokalizowane w pniu drzewa filogenetycznego może przyczynić się do silniejszych biomarkerów i podejść terapeutycznych.
[przypisy: diagnoza autyzmu, Psycholog Wrocław, dzieci z autyzmem terapia ]

Powiązane tematy z artykułem: diagnoza autyzmu dzieci z autyzmem terapia Psycholog Wrocław