Atrial Natriuretic Peptide Frameshift Mutation in Familial Atrial Fibrillation ad 6

W porównaniu z ANP typu dzikiego, mANP powodował znaczące skrócenie czasu trwania MAP i efektywnego okresu refrakcji (Figura 3). Dyskusja
ANP jest hormonem krążącym, który poprzez stymulację wewnątrzkomórkowego cGMP drugiego przekaźnika odgrywa pierwotną rolę fizjologiczną w regulacji objętości krwi wewnątrznaczyniowej i napięcia naczyniowego przez natriurezę, diurezę i rozszerzanie naczyń krwionośnych.12 Poprzez sygnalizację cGMP, ANP moduluje również prądy sodu , kanały wapniowe i potasowe w miocytach serca.13-15 Co więcej, w przedsionkach nienaruszonych ludzkich serc wykazano, że ANP skraca czas przewodzenia przedsionkowego i efektywny okres refrakcji, który stanowi potencjalny substrat elektrofizjologiczny dla arytmii.16 ANP ma również wykazano, że powoduje zależne od dawki, autonomicznie zahamowane skrócenie czasu przedsionkowej MAP i efektywny okres refrakcji u psów.17 Tak więc sugestia, że mutacja w NPPA może być odpowiedzialna za rozwój migotania przedsionków, jest zgodna z niektórymi ze znanych aspekty fizjologii ANP.
Aby wyjaśnić mechanizm, dzięki któremu mutacja w NPPA może prowadzić do rodzinnego migotania przedsionków, po raz pierwszy wykazaliśmy, że mutacja, którą zidentyfikowaliśmy, skutkuje wytwarzaniem zmutowanego produktu białkowego. Stężenie krążącego mANP było kilkakrotnie wyższe niż ANP typu dzikiego. Jednym możliwym wytłumaczeniem tej różnicy stężenia jest to, że mANP może mieć przedłużony okres półtrwania. Istotnie, peptydy natriuretyczne z dłuższym końcem karboksylowym mają zwiększoną odporność na degradację przez obojętną endopeptydazę 24.11.18 W szczególności, peptyd natriuretyczny Dendroaspis augusticeps (DNP), unikalny peptyd natriuretyczny wyizolowany z jadu węża, ma wydłużenie na końcu karboksylowym 15 aminokwasów. i zwiększoną siłę pobudzania cGMP.18,19 Fenotyp, który obserwowaliśmy u członków rodziny, można zatem wytłumaczyć wysokim poziomem krążącego mANP z aktywnością podobną do ANP. Taki mechanizm byłby zgodny z wcześniejszymi badaniami eksperymentalnymi wykazującymi zaburzenia elektrofizjologiczne dotyczące ekspozycji miocytów przedsionkowych na patofizjologiczne dawki ANP 14-17. Ponadto łagodna przebudowa strukturalna, pomimo skutecznej kontroli rytmu komór, u kilku dotkniętych członków rodziny, którą badaliśmy, jest zgodny z proapoptotycznym działaniem na miocyty obserwowane z nadmierną sygnalizacją ANP-cGMP.20 Jednak niezależnie od potencjalnych efektów związanych z dawką i strukturalnym przebudową, nasz izolowany (odnerwiony) model serca wykazywał bezpośredni wpływ mANP, ale nie ANP typu dzikiego, o elektrofizjologii przedsionkowej. Chociaż nie można wykluczyć dodatkowej nowej funkcji białka fuzyjnego mANP, 12-resztowy karboksylowy koniec nie wykazuje silnej homologii sekwencji ze znanymi białkami. Migotanie przedsionków rozwinęło się u osób dotkniętych chorobą przez okres kilku dziesięcioleci, jak zaobserwowano u pacjentów z pierwotnymi wadami kanałów jonowych i połączeń luki, 7-10, co sugeruje podstępną, ale postępującą remodelację elektryczną, która nadawała się do arytmii przedsionkowej.
Przeprowadzona przez nas analiza sprzężeń ma pewne ograniczenia. Kilku pacjentów z rodziny, którzy zostali sklasyfikowani jako niewrażliwi , nie osiągnęło jeszcze średniego wieku, w którym rozpoznano migotanie przedsionków u innych członków rodziny Jeśli analiza oparta jest wyłącznie na członkach rodziny, o których wiadomo, że są dotknięci, liczba punktów wyniosła 2,66, co jest poniżej progu 3,0 przyjętego powszechnie dla potwierdzenia powiązania. Jednak fakt, że mutacja w genie kodującym ANP segreguje ze znaną chorobą i wykazanie, że mANP ma działanie elektrofizjologiczne, które może nadawać predyspozycję do migotania przedsionków, silnie sugeruje, że poprawnie zidentyfikowaliśmy przyczynową mutację.
W rodzinach z migotaniem przedsionków, badacze zidentyfikowali mutacje w kanałach jonowych, które przewidują skrócenie lub wydłużenie czasu trwania potencjałów czynności serca.21 Nasze odkrycia odkrywają nową molekularną podstawę genetyczną dla nieprawidłowej repolaryzacji i niestabilności elektrycznej w przedsionkach serca i sugerują Ścieżka sygnalizacyjna ANP-cGMP jako potencjalny cel terapeutyczny.22,23
[przypisy: program simontona, mydło dziegciowe zastosowanie, psychoterapia warszawa centrum ]

Powiązane tematy z artykułem: mydło dziegciowe zastosowanie program simontona psychoterapia warszawa centrum