Atrial Natriuretic Peptide Frameshift Mutation in Familial Atrial Fibrillation ad 5

Genomowe sekwencjonowanie DNA NPPA zidentyfikowało delecję dwóch par zasad (c.456-457delAA) w eksonie 3, co powoduje przesunięcie ramki odczytu, które znosi kodon stop i rozszerza ramkę odczytu. Translacja zmutowanego genu będzie generować białko fuzyjne zawierające normalny dojrzały peptyd zawierający 28 aminokwasów plus anomalny koniec karboksylowy z 12 resztami (szczegóły, patrz Suplement Dodatek). Każdy z 11 klinicznie dotkniętych członków rodziny był heterozygotyczny pod względem mutacji; mutacja była nieobecna u pozostałych 5 członków rodziny i 560 osób kontrolnych. Zmutowany peptyd
Rycina 2. Rycina 2. Analiza radioimmunologiczna pokazująca obecność zmutowanej ANP w osoczu od heterozygotów do mutacji NPPA. Test radioimmunologiczny z poliklonalnymi przeciwciałami przeciwko przedsionkowemu peptydowi natriuretycznemu typu dzikiego (ANP), zmutowanej ANP (mANP) i peptydowi natriuretycznemu typu B (BNP) pokazuje poziomy krążącego mANP, które są 5 do 10 razy wyższe niż poziomy ANP w dwóch członkowie rodziny z mutacją NPPA (w Badaniu III-2 podczas przewlekłego migotania przedsionków oraz w Podmiocie III-6 podczas prawidłowego rytmu zatokowego). U osób dotkniętych chorobą poziomy ANP i BNP w osoczu są prawidłowe. Reaktywność krzyżowa niskiego poziomu poliklonalnego przeciwciała anty-mANP była obserwowana w próbkach od niezmotoryzowanego pacjenta (podmiot III-5) oraz u pięciu osób kontrolnych (trzy samice [F] i dwa samce [M]).
Ryc. 3. Ryc. 3. Efekty elektrofizjologiczne krążącej zmutowanej ANP w modelu całego serca na szczurze. W panelu A reprezentatywny jednofazowy potencjał czynnościowy (MAP) przedstawiono na linii podstawowej i po 40-minutowej perfuzji z 100 nM przedsionkowego peptydu natriuretycznego (ANP). Czas trwania MAP przy 90% repolaryzacji (MAPD90) nie został znacząco zmieniony przez ANP. W panelu B reprezentatywna MAP po 40-minutowej perfuzji ze zmutowaną postacią ANP (mANP) wykazuje skrócenie MAPD90 z 47 do 41 milisekund. W panelu C, mANP (N = 8 serc) i perfuzja ANP typu dzikiego (N = 10 serc) przez 40 minut wykazuje znaczące zmniejszenie MAPD90 dla mANP w porównaniu z wartością wyjściową (9 . 2 milisekundy, P = 0,005). ale nie dla ANP typu dzikiego (0,7 . 1,7 ms, P = 0,87). Różnica w zmianie MAPD90 między mANP i ANP typu dzikiego była również znacząca (P = 0,008). W panelu D, mANP (N = 7 serc) i perfuzja ANP typu dzikiego (N = 6 serc) przez 40 minut spowodowała trend w kierunku zmniejszenia efektywnego okresu refrakcji (ERP), w porównaniu z wartością mANP (7,1 . 2,4 ms, P = 0,08), ale nie dla ANP typu dzikiego (P = 0,43). Różnica w zmianie ERP między mANP i ANP typu dzikiego była istotna (P = 0,03). Paski T oznaczają błędy standardowe.
Test radioimmunologiczny wykazał, że zmutowany peptyd był obecny w osoczu heterozygot w stężeniach, które były wyższe o czynnik 5 do 10 niż stężenia ANP typu dzikiego (Figura 2). Stwierdzono, że przeciwciało anty-ANP jest specyficzne dla ANP typu dzikiego, ponieważ nieprawidłowy koniec karboksylowy mANP najwyraźniej zapobiegał wiązaniu tego przeciwciała. Poziomy BNP były prawidłowe, co było zgodne z brakiem jawnej choroby komórkowej.12 W celu określenia integratywnych efektów elektrofizjologicznych krążącego mANP na serce zbadano wyizolowany model całego serca
[podobne: Skoki tandemowe, wieszaki na medale, borówka amerykańska sadzonki ]

Powiązane tematy z artykułem: borówka amerykańska sadzonki Skoki tandemowe wieszaki na medale